Il Collegio di Maria venne fondato il 20 aprile 1738 per volontà del principe Ferdinando Tomasi, quarto duca di Palma. Sistemato nel reclusorio delle orfane a suo tempo realizzato dal primo duca di Palma Giulio Maria Tomasi e Caro il Santo, vi si trasferirono tre suore native di Palma.

Il reclusorio era costituito da quattro camerette. La chiesetta era dedicata alla Vergine con il titolo di Lampedusa. La direzione spirituale era affidata al curato Francesco Emanuele Cangiamila.
Al posto della prima superiora, suor Maddalena Brancato e Burgio che decise di lasciare la tonaca e maritarsi, nel dicembre del 1739, venne suor Maria Giuseppa Cozzo.


Nel 1752 alle 62 onze elargite dal principe, se ne aggiunsero altre 36 annue elargite dall'Università.

Grazie all'abilità della nuova superiora, il Collegio moltiplicò il numero delle convittrici le quali non di rado portavano ricche doti. Furono acquisite e ristrutturate costruzioni contigue all'istituto. Fu realizzato un giardino con alberi e si avviò la costruzione di una nuova chiesa.

Le prime suore si ispirarono alla regola delle suore benedettine ed osservarono le costituzioni del Collegio di Maria di Palermo, finchè non furono pubblicate da mons. Gioeni quelle del cardinale Corradini.

Nel 1757 il confessore ordinario fu padre Elia Lauricella, il quale assunse anche la direzione dell'istituto insieme ad altri tre sacerdoti. Di lui è conservato un ritratto eseguito da Domenico Provenzano su commissione delle suore.


Il Collegio di Maria è stato sempre ritenuto un istituto di pubblica istruzione di natura laicale, non fu mai un'opera pia, per questo non fu sottoposto alla sorveglianza del Consiglio Generale degli Ospizi, né rese mai conti se non alla propria deputazione interna.

Sempre riconosciuto come istituto di pubblica istruzione, attuata la legge 3 agosto 1862, il Collegio continuò a reggersi autonomamente e non subì la legge della soppressione delle corporazioni.

Mantenute a spese del Comune le cinque classi della scuola elementare femminile sono sempre state funzionanti.

Nel 1870 il Collegio fu però riconosciuto come opera pia e fu sottoposto alla tutela della Deputazione provinciale alla quale cominciò a rendere conto con bilanci, introiti ed esiti.

Con decreto del 12 dicembre 1889 vi fu nominato Commissario il cav. uff. Luigi Enoch Farruggia.

Con decreto del 12 dicembre 1899 passò alle dipendenze del Ministero dell'Interno.

Il 24 novembre 1981 è stato approvato lo Statuto organico dell'Opera Pia del Collegio di Maria.